Dalam sebuah studi skala besar yang belum pernah terjadi sebelumnya, para peneliti telah memetakan peristiwa molekuler pertama yang menyebabkan penumpukan protein berbahaya di otak orang dengan penyakit Alzheimer.
“Dengan mengukur efek lebih dari 140 000 versi healthy protein yang berbeda, kami telah menciptakan peta komprehensif pertama tentang bagaimana mutasi individu mengubah lanskap energi agregasi beta amiloid – suatu proses yang menjadi pusat pengembangan penyakit Alzheimer,” kata penulis kertas dan ahli biologi komputasi Anna Arutyuny dari Institute Sanger yang baik dalam sebuah pernyataan.
“Version berbasis information kami menawarkan pandangan resolusi tinggi pertama dari keadaan transisi reaksi, membuka pintu ke strategi yang lebih bertarget untuk intervensi terapeutik,” tambah Arutyunyan.
Asosiasi Alzheimer memperkirakan bahwa sekitar 7, 2 juta orang Amerika berusia 65 dan lebih tua saat ini hidup dengan penyakit ini. Gejala luar pertama biasanya adalah masalah memori, tetapi dapat menyebabkan delusi, masalah bicara, tidur yang terganggu dan perubahan suasana hati.
Di jantung lebih dari 50 penyakit neurodegeneratif yang berbeda adalah molekul amiloid beta. Peptida ini (rantai asam amino) memiliki kecenderungan untuk menggumpal bersama, membentuk struktur yang dikenal sebagai fibril amiloid.
Pada gilirannya, fibril ini berkumpul bersama menjadi apa yang disebut “plak”-yang memainkan peran sentral dalam perkembangan penyakit Alzheimer.
Transisi dari beta amiloid yang mengalir bebas ke struktur fibril yang stabil membutuhkan sejumlah energi-dengan peptida yang harus melewati “keadaan transisi.”
Keadaan ini sangat tidak mungkin terbentuk, memperhitungkan mengapa fibril dan plak tidak pernah terbentuk pada kebanyakan orang. Ini juga berumur pendek, yang membantu menjelaskan betapa sulitnya mempelajari bagaimana beta amiloid mulai agregat.
Namun demikian, memahami struktur dan reaksi molekuler ini akan sangat penting untuk pengembangan terapi di masa depan terhadap Alzheimer dan kondisi serupa.
Dalam studi baru, Arutyunyan dan rekannya menyelidiki transisi beta amiloid dengan mengeksplorasi bagaimana mengubah genetika peptida mempengaruhi laju agregasinya.
Tim ini berfokus pada Aβ 42, suatu bentuk beta amiloid dengan 42 asam amino yang biasanya ditemukan pada orang dengan penyakit Alzheimer.
Para peneliti menggunakan tiga teknik dalam pekerjaan mereka. Pertama, “sekuensing paralel besar -besaran” memungkinkan tim untuk melihat bagaimana mengubah asam amino dalam Aβ 42 mempengaruhi jumlah energi yang dibutuhkan untuk membentuk fibril.
Selanjutnya, mereka menggunakan sel ragi yang direkayasa secara genetik untuk mengukur laju reaksi agregasi. Akhirnya, tim menggunakan alat pembelajaran mesin untuk menganalisis hasil dan memetakan efek dari semua kemungkinan mutasi peptida pada pembentukan fibril.
Secara overall, tim dapat menilai lebih dari 140 000 versi Aβ 42 dalam satu pop – terobosan dalam skala yang meningkatkan keakuratan model yang dihasilkan.
Analisis ini mengungkapkan bahwa hanya sedikit interaksi spesifik antara bagian -bagian amiloid beta peptida yang sangat mempengaruhi laju pembentukan fibril.
Selain itu, tim menemukan bahwa reaksi agregasi dimulai pada salah satu ujung peptida yang dikemas dengan air, yang dikenal sebagai daerah terminal-C.
Dengan demikian, para peneliti berharap bahwa menargetkan interaksi di wilayah ini mungkin memungkinkan cara baru untuk melindungi dan mengobati penyakit Alzheimer.
“Pendekatan yang kami gunakan dalam penelitian ini membuka pintu untuk mengungkapkan struktur keadaan transisi protein lainnya, termasuk yang terlibat dalam penyakit neurodegeneratif lainnya,” kata profesor ahli genomik Ben Lehner, juga dari Wellcome Sanger Institute, dalam sebuah pernyataan.
“Skala di mana kami menganalisis peptida amiloid belum pernah terjadi sebelumnya … kami telah menunjukkan itu adalah metode baru yang kuat untuk ditampilkan.
“Kami berharap ini membuat kami selangkah lebih dekat untuk mengembangkan perawatan terhadap penyakit Alzheimer dan kondisi neurodegeneratif lainnya,” tambah Lehner.
Apakah Anda memiliki tip tentang kisah kesehatan itu Newsweek harus menutupi? Apakah Anda memiliki pertanyaan tentang penyakit Alzheimer? Beri tahu kami melalui health@newsweek.com.
Referensi
Arutyunyan, A., Seuma, M., Faure, AJ, Bolognesi, B., & Lehner, B. (2025 Perturbasi genetik paralel yang besar menunjukkan struktur energik dari keadaan transisi amiloid-β. Kemajuan Sains , 11 (24
