Penemuan dimulai, seperti yang dilakukan banyak terobosan, dengan pengamatan yang tidak masuk akal. Pada tahun 1948, dua peneliti Prancis, Paul Mandel dan Pierre Métais, menerbitkan sebuah makalah yang kecil dalam jurnal ilmiah. Bekerja di laboratorium di Strasbourg, mereka telah membuat katalog kandungan kimia plasma darah – sungai kehidupan yang dipenuhi protein, gula, limbah, nutrisi, dan puing -puing seluler. Di tengah inventaris yang akrab ini, mereka melihat kehadiran yang tidak terduga: fragmen DNA melayang dengan bebas.
Temuan ini menentang ortodoksi biologis. DNA dianggap tetap terkunci di dalam inti sel, dan tidak melayang sendiri. Sekali lagi orang asing, ini bukan genom utuh tetapi potongan -potongan yang rusak – flotsam genetika terapung dari sumber yang tidak diketahui.
Mandel dan Métais tidak yakin apa yang harus dilakukan. Komunitas ilmiah, sama -sama bingung, sebagian besar mengabaikan kertas selama lebih dari satu dekade. Tetapi misteri biologis jarang tetap terkubur. Akhirnya, para peneliti kembali ke pertanyaan dengan penjelasan sederhana. Setiap hari, ketika miliaran sel binasa, mereka pecah, menumpahkan isinya – termasuk DNA – ke dalam aliran darah. Fragmen -fragmen ini beredar sebentar sebelum dimetabolisme atau dibersihkan oleh ginjal. “DNA bebas sel,” yang ditutup oleh para peneliti, adalah residu dari siklus kematian dan pembaruan tubuh yang sedang berlangsung.
DNA tampaknya dibuang dari sel yang sekarat seperti puing -puing dari pembuluh yang tenggelam. Apa yang muncul sebagai limbah dapat berfungsi sebagai saksi – kaus kaki, sendok, kalung yang melayang dari kompartemen yang terendam, masing -masing mengisyaratkan kehidupan yang pernah dijalani. Mungkinkah fragmen -fragmen dalam darah kita membawa pesan dari sel yang melepaskannya? Bisakah para ilmuwan mengumpulkan sisa -sisa molekuler ini dan merekonstruksi identitas sel tempat mereka berasal?
Pada sembilan belas enam puluhan, Aaron Bendich, seorang peneliti kanker di New York, mengusulkan bahwa sel-sel growth, seperti yang sehat, dapat menumpahkan DNA ke dalam aliran darah. Pada tahun 1989 -empat dekade setelah penemuan Mandel dan Métais-para peneliti telah menemukan bukti konkret DNA bebas sel yang diturunkan growth dalam darah pasien kanker.
Implikasinya jauh jangkauannya. Selama generasi, para ilmuwan telah mencari cara untuk mendeteksi kanker lebih awal: mammogram, kolonoskopi, pap smear – semua dirancang untuk menangkap keganasan sebelum menyebar. Gagasan bahwa sel kanker mungkin membocorkan rahasia mereka ke dalam darah menunjukkan kemungkinan baru yang radikal: bahwa kita mungkin mendeteksi keganasan bukan melalui pencitraan atau pemeriksaan fisik tetapi dengan pengambilan darah sederhana. Para ilmuwan pada akhirnya akan menyebutnya “biopsi cair,” dan, bagi banyak orang, ini menambah lompatan transformatif dalam skrining kanker.
Janji deteksi dini – menangkap kanker sebelum mengumumkan dirinya melalui gejala – terus mendorong penelitian dan investasi di lapangan. Tetapi harapan ini mungkin menyembunyikan realitas yang lebih kompleks.
“Jika kita ingin mengalahkan kanker, deteksi dini dan medical diagnosis bisa dibilang cara paling efektif yang kita miliki,” kelompok dari Cancer Research study UK yang diumumkan pada tahun 2020 komentar di dalam Itu Onkologi Lancet Kasus untuk skrining kanker mengasumsikan bentuk narasi sederhana: benjolan terbentuk di payudara wanita; Mammogram mendeteksinya; Biopsi mengkonfirmasi keganasan; Seorang ahli bedah menghapusnya sebelum menyebar. Hidupnya diselamatkan.
Tapi sekarang bayangkan dua wanita mengunjungi klinik mamografi. Keduanya ditemukan memiliki benjolan yang tampak identik. Keduanya didiagnosis dengan kanker payudara dini dan dijadwalkan untuk operasi. Masing -masing kembali ke rumah lega, yakin bahwa pengobatan modern-day telah melakukan intervensi dalam waktu. Seperti yang dikatakan seorang wanita kepada saya, mengingat saat seperti itu, “begitu saya tahu itu ada di dalam diri saya, saya ingin keluar sesegera mungkin. Saya menelepon kantor ahli bedah setiap jam sampai mereka memberi saya janji pada minggu berikutnya.”
Masalahnya adalah bahwa mammogram hanya mengungkapkan bayangan growth – itu tidak dapat meragukan sifat tumor. Ini menunjukkan tubuh kanker, bukan pikirannya: yaitu, mammogram tidak dapat memberi tahu kita apakah tumornya agresif, apakah sudah menyebar atau akan tetap lembam. Gambar tidak memiliki petunjuk untuk niat, untuk kecenderungan di masa depan.
Misalkan wanita pertama menjalani operasi, diyakinkan oleh gagasan deteksi “awal”, tetapi ternyata kanker telah mengirim sel -sel transition di luar jangkauan pisau bedah. Prosedur ini, meskipun menuntut, tidak menawarkan manfaat. Dia telah mengalami bahaya tanpa keuntungan, kebalikan dari perintah medis lama: pertama, tidak membahayakan.
Wanita kedua menghadapi kebalikannya. Tumornya tampak tidak menyenangkan tetapi, pada dasarnya, tidak mampu-tumbuh lebih lambat, tidak berinvasif, tidak pernah ditakdirkan untuk mengancam hidupnya. Namun dia juga menjalani operasi, anestesi, pemulihan. Prosedur ini menghilangkan lump yang tidak menimbulkan bahaya. Lagi: bahaya tanpa manfaat.
Paradoks ini mengungkapkan kelemahan sentral dalam model skrining kanker kami saat ini. Kami telah menjadi mahir dalam menemukan kehadiran fisik kanker – bentuk korpea – tetapi sebagian besar tetap buta terhadap karakternya, perilakunya, masa depannya. Kami menggunakan uji genom dan penilaian histopatologis, tetapi banyak tumor tahap awal tetap secara biologis ambigu. Mereka mungkin jenis kanker awal yang bisa disembuhkan oleh pembedahan. Mereka mungkin tumbuh lambat dan tidak mungkin menyebabkan kerusakan. Atau, yang paling memprihatinkan, mereka mungkin sudah bermetastasis, membuat intervensi lokal diperdebatkan. Tiga kemungkinan – namun kita sering tidak tahu yang kita hadapi.
Untuk memperumit masalah lebih lanjut, positif palsu berlimpah: tes yang menyarankan kanker di mana tidak ada, yang mengarah ke prosedur, kecemasan, dan bahaya yang tidak perlu. Untuk mulai menavigasi medan berbahaya ini, kita mungkin beralih ke sosok yang penasaran-seorang pendeta dan ahli matematika period pencerahan yang sekarang memandu kita melalui kegelapan.
Thomas Bayes bukan dokter. Dilahirkan pada awal abad kedelapan belas, ia adalah seorang menteri Presbiterian dengan pertunjukan sampingan dalam logika formal – seorang penerjemah ketidakpastian di zaman yang sangat membutuhkan kepastian. Dalam satu potret yang secara tradisional dikatakan menggambarkan Bayes (meskipun pengasuh mungkin telah salah diidentifikasi), ia muncul sebagai pria yang cukup mandiri dengan potongan rambut Wall Road: Alec Baldwin dalam mantel pendeta. Bayes hanya menerbitkan dua makalah dalam hidupnya: satu pertahanan kebajikan Tuhan, yang lain membela kalkulus Newton. Kontribusinya yang langgeng datang secara anumerta, dalam makalah Royal Culture tentang probabilitas bersyarat. Argumennya masih menginformasikan cara kami menilai informasi.
Bayangkan sekelompok seribu perokok berat di usia enam puluhan. Salah satunya menderita kanker paru -paru. Peluang satu-dalam-ribu orang itu adalah apa yang disebut Bayesian sebagai “probabilitas sebelumnya”-kemungkinan memiliki penyakit sebelum kita tahu hal lain. Sekarang misalkan kita menggunakan tes yang dengan benar mendeteksi kanker paru-paru sembilan puluh sembilan persen dari waktu ketika ada. Itulah “sensitivitas” tesnya. Ini juga memberikan hasil negatif dengan benar sembilan puluh sembilan persen dari waktu ketika kanker tidak ada-itu adalah “spesifisitas” tes.
Jadi apa yang menandakan jika seseorang dalam kelompok dites positif – apa peluang orang tersebut sebenarnya menderita kanker? Aritmatika Bayesian memberikan jawaban yang mengejutkan: tes ini dapat diharapkan untuk mengidentifikasi satu orang yang benar -benar menderita kanker, tetapi juga akan secara keliru menandai sekitar sepuluh orang yang tidak. Itu berarti akan ada sekitar sebelas hasil positif, tetapi hanya satu dari mereka yang akurat. Kesempatan bahwa seseorang yang tes positif memiliki kanker, maka, hanya lebih dari sembilan persen. Dengan kata lain, sebelas orang akan dikirim untuk prosedur tindak lanjut, seperti biopsi. Dan sepuluh dari mereka akan melalui proses yang berisiko dan invasif – yang dapat melibatkan paru -paru yang tertusuk, pendarahan, atau komplikasi lainnya – tanpa manfaat.
Singkatnya, jika Anda berangkat untuk menemukan jarum di tumpukan jerami, bahkan dengan detektor terbaik, Anda kebanyakan akan menyalakan jerami. Pilih tumpukan jerami dengan ribuan jarum yang tersebar di antara bal, dan Anda akan mulai menemukan lebih banyak jarum daripada jerami. Probabilitas back (kemungkinan Anda menemukan jarum) tergantung pada probabilitas sebelumnya (berapa banyak jarum yang akan dimulai dengan).
Pengetahuan, dalam model Bayesian, selalu merupakan sementara, suatu proses memperbarui keyakinan seseorang mengingat bukti baru. Pada seorang yang berusia lima puluh delapan tahun yang selamat dari kanker payudara dengan riwayat penyakit yang kuat dari penyakit ini, benjolan baru di dekat situs asli kemungkinan menandakan kekambuhan-intervensi diperlukan. Dalam seorang anak berusia dua puluh tahun tanpa sejarah yang relevan, temuan yang sama kemungkinan jinak-penantian yang cukup mungkin sudah cukup.
Konsekuensi dari mengabaikan prinsip -prinsip ini sangat mengejutkan. Pada tahun 2021, menurut satu perkiraan, Amerika Serikat menghabiskan lebih dari empat puluh miliar dolar untuk skrining kanker. Rata -rata, pemutaran senilai satu tahun menghasilkan sembilan juta hasil positif – yang 8, 8 jutanya salah. Jutaan orang menanggung pemindaian tindak lanjut, biopsi, dan kecemasan sehingga lebih dari dua ratus ribu positif sejati dapat ditemukan, di mana fraksi yang bahkan lebih kecil dapat disembuhkan dengan perawatan lokal, seperti eksisi. Sisanya adalah kebisingan yang keliru untuk sinyal, bahaya keliru untuk meminta bantuan.
Kebun deteksi dini tidak berakhir di sana. Terkadang saya mengajukan pertanyaan kepada magang saya selama putaran pagi: “Bagaimana kita menilai apakah tes pemecah kanker efektif?” Jawaban biasanya datang dengan cepat: “Jika tes mendeteksi keganasan pada tingkat tinggi atau pada tahap awal.”
Tapi, seperti yang diilustrasikan oleh kisah mamografi, hanya menemukan tumor tidak memberi tahu kita apa -apa tentang apa yang akan dilakukannya. Jadi saya menekan lebih jauh. Jawaban mereka berikutnya juga datang dengan cepat: “Dengan membagi populasi menjadi kelompok -kelompok yang disaring dan tidak disaring, kemudian mengukur kelompok mana yang hidup lebih lama tanpa kanker.” Tetapi pendekatan ini mengundang kekeliruan lain.
Misalkan dua kembar yang identik mengembangkan kanker payudara pada saat yang sama, pada tahun 2025 Seseorang mengalami skrining reguler; Tumornya ditangkap lebih awal. Dia memulai perawatan – bedah, kemoterapi. Prosesnya sangat melelahkan: gumpalan darah setelah operasi, infeksi saat kemo, bulan pemulihan. Empat tahun berlalu. Dia menanggung semuanya, penuh harapan untuk penyembuhan.
Kakaknya, terguncang oleh cobaan perawatan teman lama, menghindari skrining sama sekali. Dia pindah ke bagian utara New york city, cenderung pohon apel, membaca buku, dan menghindari intervensi medis. Pada tahun 2029, gejala kanker payudara muncul, tetapi dia menolak perawatan.
Pada tahun 2030, saudara perempuan pertama mengetahui bahwa kankernya telah kembali. Dia dirawat di rumah sakit di New York City. Pada bulan yang sama, saudara perempuannya – sekarang terlihat sakit – dirawat di fasilitas yang sama. Mereka berbaring di tempat tidur yang berdekatan, merefleksikan pilihan mereka. Mereka mati pada minggu yang sama.
Sekarang datang ilusi. Kelangsungan hidup pasca-diagnosis kembar pertama dicatat sebagai lima tahun; Yang kedua, hanya satu tahun. Dokter yang meninjau kasus mereka mungkin menyimpulkan bahwa skrining bertahan hidup lima kali lipat. Tetapi kedua wanita itu lahir dan meninggal pada saat yang sama. Pemutaran tidak berdampak pada rentang hidup. Manfaat yang jelas adalah fatamorgana statistik – artefak ketika kita memulai jam. Ini adalah “predisposition waktu lead,” yang meningkatkan waktu bertahan hidup tanpa meningkatkan hasil.
Prejudice time-time bukan satu-satunya ilusi yang mendistorsi hasil skrining kanker. Pertimbangkan sebuah desa di mana kanker terjadi dalam dua bentuk – satu cepat dan deadly, yang lain lambat dan sebagian besar tidak berbahaya. Dengan skrining tahunan, tumor yang tumbuh lambat lebih mungkin ditandai: mereka berlama-lama lebih lama dalam fase bebas gejala yang terdeteksi. Yang agresif, sebaliknya, sering menghasilkan gejala antara pemutaran dan didiagnosis secara klinis. (Pasien dengan mereka bahkan dapat mati antara tes tahunan.) Setelah satu dekade, data terlihat menjanjikan: lebih banyak kanker yang ditemukan, kelangsungan hidup lebih lama setelah diagnosis. Tetapi manfaat nyata menyesatkan. Skrining secara tidak proporsional mendeteksi lump lamban – yang cenderung mematikan. Itu dikenal sebagai bias panjang waktu.
Ilusi kembar ini-bias waktu yang lama dan prejudice lamanya-memberikan cahaya yang menyanjung upaya pemutaran movie. Seseorang memperluas pengukuran kelangsungan hidup kami dengan menggeser garis awal; Klaim lain keberhasilan dengan mendukung growth yang sudah cenderung kurang berbahaya. Bersama -sama, mereka telah menyesatkan peneliti kanker selama beberapa dekade.
